Anthropic рассказала о новом эксперименте: внутренняя исследовательская модель Claude почти автономно провела кампанию по созданию новых белков, способных крепко связывать нейротоксины скорпионов. Из 211 вариантов, проверенных в двух лабораториях, 17 реально связались со своими мишенями. Это ранняя ступень к возможному новому типу противоядия, но не готовое лекарство: нейтрализацию яда ни в клетках, ни в живых организмах пока не проверяли.
Зачем это нужно
Скорпионы жалят примерно 1,2 миллиона человек в год, погибают более 3250, в основном дети в регионах с ограниченным доступом к медицине. Существующие противоядия делают по старой технологии: ядом иммунизируют лошадей, затем выделяют из их крови антитела. Это занимает месяцы, дорого и обычно работает лишь против узкого набора токсинов. Из-за низкой коммерческой привлекательности скорпионьи отравления относят к «забытым» тропическим болезням.
Альтернативный путь — проектировать связывающие белки (байндеры) с нуля на компьютере. Мелкий белок, который цепляется за участок токсина, отвечающий за прикрепление к нервным клеткам, в теории может заблокировать его действие. Такой белок проще и дешевле производить, чем традиционные противоядия. По словам авторов, ранее дено́во-спроектированных байндеров именно против скорпионьих нейротоксинов не описывали.
Как прошла кампания
Команда вместе с исследовательской фирмой Citrini Research дала Claude стартовый промпт: целевые токсины, доступные инструменты дизайна белков, правила отбора. Дальше модель работала в основном сама — за 64 часа она сгенерировала 318 484 вариантов, отсеяла похожие на известные белки, просчитала структуры 553 052 пар «байндер–токсин» и сама выбрала 180 кандидатов на лабораторную проверку. Люди вмешивались четырьмя уточняющими промптами, в основном подталкивая модель к байндерам против сразу нескольких токсинов. Расчёты заняли порядка 10 000 GPU-часов.
Мишенями выбрали пять нейротоксинов из четырёх регионов: Мексика (Cn2), Бразилия (Ts1), Северная Африка (AaH I и AaH II), Ближний Восток (LqhIII). Все они атакуют натриевые каналы нервных клеток — белки, через которые проходят электрические сигналы. Claude сам нашёл структуры токсинов в публичных базах данных и для каждого выбрал пять «горячих точек» — участков, за которые байндер должен зацепиться.
Что подтвердили в лаборатории
Протеины изготовили и проверили два подрядчика, Adaptyv Bio и Twist Bioscience, разными способами. Критерий байндера был строгим: положительный результат в каждой повторности у обеих лабораторий, прочность связывания не хуже 1 мкМ и никакой «липкости» к постороннему человеческому белку.
Итог: 17 байндеров — 7 против Cn2, по 4 против AaH II и AaH I, 2 против LqhIII. Ни один из 60 вариантов, нацеленных на单个 токсин бразильского скорпиона Ts1, не сработал, как и ни один байндер против сразу нескольких токсинов. Из 60 одноцелевых дизайнов байндерами стали 11 (18%) — это соответствует типичному уровню успеха в таких проектах, включая предыдущий эксперимент Anthropic, где Claude против 15 обычных белковых мишеней достиг доли попаданий 22–35%.
Самые сильные байндеры, Cn2-B1 и Cn2-B2, связали Cn2 с прочностью в единицы наномолярных единиц — это близко к уровню лучших опубликованных антител против того же токсина, защищающих мышей. Конкурсный эксперимент показал: байндеры Cn2 цепляются за то же место токсина, что и нейтрализующее антитело LR, — именно участок, которым токсин цепляется за натриевый канал. Это даёт основание предполагать нейтрализацию, но она не проверена ни в клетках, ни на животных.
Ограничения
Авторы прямо предупреждают: проверено только связывание с токсинами, выращенными в лаборатории из генов, а не выделенными из настоящего яда. До therapeutic-кандидата байндеру нужны как минимум три шага: подтвердить связывание с натуральным ядом, показать блокировку канала в клетках и защитный эффект на мышах. Плюс безопасность, стабильность и доступность производства там, где укусы чаще всего происходят. Почему мультитоксинный дизайн не сработал, команда не знает: называет возможными причинами ограничения инструментов, свои промпты и биологическую осуществимость самой идеи.
Двое внешних экспертов, Сусана Васкес Торрес и Тимоти Дженкинс, оценили работу как многообещающий первый шаг. По мнению Васкес Торрес, само связывание уже не является главным узким местом — настоящая сложность в превращении байндеров в безопасные и доступные лекарства. Все 211 дизайнов с данными Anthropic выложила в открытый доступ.